The Spirit gaat over een overleden man (Gabriel Macht) die als geest terugkomt om een superheld te worden en Central City te redden van haar ondergang, door het op te nemen tegen superschurk The Octopus (Samuel L. Jackson) en zijn handlangster Silken Floss (Scarlett Johansson).
De film is niet gebaseerd op een bestaand stripverhaal, maar volgt The Spirit vanaf zijn laatste avontuur. De film is daarbij een moderne variant van het originele comicserie, die liep in de jaren '40 en '50. The Spirit bevindt zich in een liefdesdriehoek met Sand Saref (Eva Mendes) en Ellen Dolan (Sarah Paulson), de dochter van Central City's commissaris Dolan (Dan Lauria). Het gekleurde controversiële (want niet vrij van beschuldigingen van racisme) personage Ebony White is buiten de verfilming gelaten.